Znanstvenici su u kontroliranom pokusu na miševima utvrdili da čak i umjerene razlike u naslijeđenom genomu mogu snažno utjecati na to koje će se mutacije zadržati, koliko će se brzo tumor razviti i kojim će evolucijskim putem napredovati nakon jednake količine oštećenja DNA.

Istraživanje je objavljeno u časopisu Nature, a autori smatraju da bi njegovi rezultati mogli pomoći u objašnjavanju zašto ljudi izloženi sličnim kancerogenim čimbenicima često imaju vrlo različite zdravstvene ishode, prenosi Euronews.

Primjerice, većina pušača nikada ne razvije rak pluća, dok se on može pojaviti i kod ljudi koji nikada nisu pušili. Slično tome, dugotrajno izlaganje ultraljubičastom zračenju povećava opasnost od raka kože, ali bolest neće razviti svaka izložena osoba.

Dio tih razlika može se objasniti intenzitetom i trajanjem izloženosti, životnim navikama, dobi i drugim zdravstvenim čimbenicima. No znanstvenicima je dosad bilo teško precizno odvojiti utjecaj okoliša od djelovanja velikog broja naslijeđenih genetskih varijacija.

'Ovo istraživanje pruža nam zanimljivu naznaku da naslijeđeni geni mogu utjecati na način na koji se rak razvija nakon oštećenja DNK-a', rekao je Sam Godfrey iz britanske organizacije Cancer Research UK.

Isti uzrok, različiti tumori

Kako bi što preciznije ispitali ulogu naslijeđene genetike, istraživači su upotrijebili četiri genetski različite skupine miševa. Razlike među njihovim genomima bile su usporedive s razinom genetske raznolikosti koja se može pronaći među udaljenijim ljudskim populacijama.

Svi su miševi bili mužjaci, živjeli su u kontroliranim uvjetima i u dobi od 15 dana primili jednaku dozu dietilnitrozamina, poznatog pod kraticom DEN. Riječ je o kemijskom karcinogenu koji oštećuje DNA stanica jetre i često se koristi u eksperimentalnim istraživanjima nastanka tumora.

Na taj su način znanstvenici mogli u velikoj mjeri izjednačiti okolišne čimbenike i promatrati što se događa kada gotovo jedina velika razlika među životinjama ostane njihova naslijeđena genetska podloga.

Analiziran je ukupno 581 tumor nastao nakon izlaganja karcinogenu. Istraživači su proučavali njihove cijele genome, aktivnost gena i izgled tumorskog tkiva kako bi rekonstruirali nastanak i razvoj bolesti. Rezultati su pokazali velike razlike među skupinama.

Kod genetski najosjetljivije skupine tumori su se redovito pojavljivali nakon približno 25 tjedana. U drugim skupinama za njihov razvoj trebalo je 36, 38, pa čak i 78 tjedana. Isti se redoslijed osjetljivosti pojavljivao i među životinjama koje nisu bile izložene karcinogenu, ali su tijekom života spontano razvile tumore.

Dakle, jednaka doza tvari koja oštećuje DNA nije izazvala jednak tijek bolesti.

'Rak ne nastaje potpuno slučajno'

Tumori različitih skupina miševa često su na kraju aktivirali slične biološke procese potrebne za nekontrolirano razmnožavanje stanica. Međutim, do tog su cilja dolazili različitim mutacijama i različitim razvojnim putovima.

Naslijeđena genetska podloga utjecala je na izbor takozvanih pokretačkih mutacija, odnosno promjena koje stanici daju prednost u rastu. Utjecala je i na pojavu udvostručavanja cijelog genoma te na to koje će se skupine tumorskih stanica proširiti, a koje nestati tijekom razvoja bolesti.

To pokazuje da naslijeđeni genom ne mora utjecati samo na vjerojatnost da će tumor nastati. On može odrediti i način na koji će se tumor razvijati nakon što se prve štetne mutacije već pojave. 'Rak ne nastaje potpuno slučajno. Iako tumori često dolaze do istog biološkog ishoda, put kojim do njega stižu određen je genetskom podlogom pojedinca', rekao je Duncan Odom, jedan od vodećih autora istraživanja.

'Prvi smo put uspjeli pokazati u kojoj mjeri genetska podloga utječe i na procese nastanka mutacija i na putove koji dovode do razvoja tumora', dodao je.

Više mutacija ne znači nužno i raniji rak

Istraživanje je donijelo i pomalo neočekivan rezultat. Skupine miševa s najvećim brojem mutacija nisu nužno najbrže razvijale tumore. To znači da za razvoj raka nije važan samo ukupan broj genetskih pogrešaka. Presudno može biti i gdje su se mutacije pojavile, koje su gene pogodile te koliko dobro odgovaraju biološkom okruženju stvorenom naslijeđenim genomom.

Određena mutacija koja potiče nastanak raka u jednoj genetskoj podlozi u drugoj može biti manje učinkovita. Naslijeđene i tijekom života stečene mutacije stoga ne djeluju odvojeno, već međusobno surađuju ili jedna drugoj ograničavaju učinak.

Autori rada navode da čak i relativno skromne genetske razlike mogu znatno promijeniti selekcijske pritiske koji djeluju na tumorske stanice. Time se mijenjaju i opasnost od razvoja bolesti i njezin daljnji tijek.

Moguće posljedice za prevenciju i liječenje

Rezultati bi dugoročno mogli utjecati na način procjene rizika od raka, programe ranog otkrivanja bolesti i odabir terapije.

Današnji programi probira uglavnom se temelje na čimbenicima kao što su dob, spol, obiteljska anamneza i poznate visokorizične mutacije. Novo istraživanje upućuje na mogućnost da bi u budućnosti trebalo uzeti u obzir i širi skup naslijeđenih genetskih razlika, osobito ako one utječu na način na koji stanice reagiraju na oštećenje DNK-a.

'Ako genetska podloga utječe i na rizik od raka i na evolucijski put tumora, buduće strategije prevencije i probira morat će uzeti u obzir genetiku i raznolikost među populacijama', rekla je glavna autorica istraživanja Sarah Aitken, docentica na Medicinskom fakultetu Sveučilišta Yale.

Genetska podloga mogla bi utjecati i na odgovor pacijenata na terapije koje oštećuju DNA tumorskih stanica. U tu skupinu pripadaju pojedini oblici kemoterapije i radioterapije. 'Način na koji ljudi reagiraju na lijekove protiv raka vjerojatno se razlikuje ovisno o njihovoj naslijeđenoj genetici, pa ćemo možda morati prilagođavati dijagnostiku i liječenje', rekla je Aitken.

To bi moglo ojačati razvoj precizne medicine, u kojoj se odluke o prevenciji i liječenju ne temelje samo na vrsti raka i mutacijama pronađenima u samom tumoru, već i na genetskim obilježjima pacijenta.

Rezultati još nisu potvrđeni kod ljudi

Autori upozoravaju da je istraživanje provedeno na miševima i na jednom eksperimentalnom modelu raka jetre. Stoga se njegovi rezultati ne mogu izravno prenijeti na ljude ni na sve vrste raka.

Ljudski tumori nastaju tijekom znatno duljeg razdoblja i pod utjecajem složene kombinacije genetike, dobi, prehrane, načina života, infekcija i brojnih okolišnih čimbenika. Ljudska populacija ujedno je genetski mnogo složenija od kontroliranih skupina laboratorijskih životinja.

Istraživanje zato ne omogućuje predviđanje hoće li određena osoba oboljeti od raka niti umanjuje važnost poznatih preventivnih mjera, poput nepušenja, zaštite od sunca, održavanja zdrave tjelesne mase i sudjelovanja u preporučenim programima probira.

Pokazuje, međutim, da ista štetna izloženost ne djeluje na jednak način u svakom organizmu te da bi naslijeđeni genom mogao biti jedan od ključnih dijelova slagalice. 'Potrebna su dodatna istraživanja kako bismo razumjeli što ovi rezultati znače za ljude. Ipak, otkriće bi moglo promijeniti naše razumijevanje početka raka i dovesti do snažnijih i preciznijih načina borbe protiv bolesti', zaključio je Godfrey.