Nobelovu nagradu vrijednu 11 milijuna švedskih kruna ravnopravno dijele tri ovogodišnja dobitnika: (1) Mary E. Brunkow doktorirala je na Sveučilištu Princeton, danas je viša menadžerica u Institute for Systems Biology u Seattleu, (2) Fred Ramsdell doktorirao je na Sveučilištu u Kaliforniji (UCLA), znanstveni je savjetnik u tvrtki Sonoma Biotherapeutics u San Franciscu i (3) Shimon Sakaguchi profesor je imunologije na Sveučilištu u Osaki, ujedno i jedan od najcitiranijih znanstvenika na svijetu.

Imunološki sustav izrazito je sofisticiran mehanizam koji nas svakodnevno štiti od milijuna mikroba, virusa i bakterija. Njegova je glavna zadaća razlikovati 'svoje' od 'tuđeg', odnosno prepoznati strane napadače i uništiti ih, a istodobno poštedjeti stanice vlastitog tijela. No ponekad taj sustav pogriješi. Kada imunološke stanice prepoznaju vlastite proteine kao strane, nastaju autoimune bolesti: od dijabetesa tipa 1 i multiple skleroze do lupusa i reumatoidnog artritisa.

Dugo se vjerovalo da se takve pogreške sprječavaju isključivo unutar timusa, žlijezde u kojoj T-limfociti sazrijevaju. Tijekom tog procesa uklanjaju se one stanice koje reagiraju na vlastite antigene. Taj mehanizam nazvan je središnja tolerancija. No japanski imunolog Shimon Sakaguchi posumnjao je da to nije cijela priča. I bio je u pravu.

Novo poglavlje u imunologiji

Još početkom 1980-ih Sakaguchi je istraživao miševe kojima je kirurški uklonjen timus. Umjesto oslabljenog imuniteta, životinje su razvile teške autoimune bolesti. Kada im je ubrizgao određene T-stanice iz zdravih miševa, simptomi su nestali. To je bio prvi dokaz da imunološki sustav ima ugrađeni mehanizam smirivanja, odnosno nešto poput biološke kočnice. Nakon dugog istraživanja, 1995. godine Sakaguchi je identificirao novu klasu T-limfocita koji na svojoj površini nose proteine CD4 i CD25. Te je stanice nazvao regulatorne T-stanice (engl. regulatory T cells, Treg).

Za razliku od 'ratobornih' T-stanica koje aktivno napadaju patogene mikroorganizme, Treg stanice imaju zadaću spriječiti prekomjernu reakciju imunološkog sustava, odnosno umiriti imunološki odgovor, čime pomažu u održavanju ravnoteže, tj. homeostaze i sprječavaju autoimune bolesti. Njegov je rad u početku dočekan sa skepticizmom, no s vremenom su ga brojni pokusi potvrdili. Sakaguchijevo otkriće otvorilo je novo poglavlje u imunologiji, spoznaju o perifernoj imunološkoj toleranciji, sustavu nadzora koji održava ravnotežu nakon što stanice napuste timus.

Dok je Sakaguchi proučavao imunološke stanice, s druge strane Pacifika odvijala se druga znanstvena priča. U američkim laboratorijima postojala je neobična linija mutiranih miševa, nazvana scurfy miševi koji imaju ljušteću kožu, povećanu slezenu i teške upale organa. Bilo je očito da boluju od neke vrste autoimunog poremećaja, uzrok kojeg je desetljećima ostao nepoznat. Krajem 1990-ih, Mary E. Brunkow i Fred Ramsdell uspjeli su riješiti tu zagonetku. Nakon godina mukotrpnog rada otkrili su mutaciju u dotad nepoznatom genu na X-kromosomu koju uzrokuje rijedak, ali smrtonosan sindrom kod dječaka, nazvan IPEX (imunološka disregulacija, poliendokrinopatija i enteropatija vezana uz X-kromosom). Bez funkcionalnog FOXP3 gena, imunološki sustav gubi kontrolu i napada vlastite organe. Njihovo otkriće, objavljeno 2001. godine u časopisu Nature Genetics, postalo je prekretnica u razumijevanju autoimunih bolesti i upotpunilo je Sakaguchijevu teoriju.

Dvije godine kasnije Sakaguchi je dokazao da je upravo FOXP3 ključan za razvoj regulatornih T-stanica. Drugim riječima, Treg stanice ne mogu nastati bez FOXP3 gena. Time su se otkrića Brunkow, Ramsdella i Sakaguchija spojila u jedinstvenu sliku. Gen FOXP3 djeluje kao glavni prekidač imunološke samokontrole. On 'uključuje' program kojim se stvaraju stanice čuvarice, odnosno Treg stanice koje sprječavaju da imunitet upotrijebi svoje oružje protiv vlastitog tijela. Ovaj sustav kočenja imunološkog odgovora jednako je važan kao i mehanizmi koji aktiviraju imunološki odgovor. Bez njega bi svaka infekcija mogla završiti samouništenjem organizma.

Put novim medicinskim pristupima

Otkrića trojice laureata promijenila su razumijevanje imunološkog sustava i otvorila put novim medicinskim pristupima. U onkologiji, primjerice, istraživanja su pokazala da tumori često iskorištavaju regulatorne T-stanice kako bi se sakrili od imunološkog nadzora. Nove imunoterapije nastoje 'razbiti' tu zaštitu i omogućiti obrambenim stanicama da ponovno prepoznaju i unište rak. U autoimunim bolestima pak cilj je suprotan. Treba ojačati Treg stanice kako bi se ublažile pretjerane reakcije imuniteta. U kliničkim se ispitivanjima već testira interleukin-2, molekula koja potiče rast i aktivnost Treg stanica. Još jedan obećavajući pristup jest stanična terapija. Liječnici izoliraju Treg stanice iz pacijentove krvi, uzgoje ih u laboratoriju i potom vrate u organizam kako bi smirile autoimunu upalu. Takve se metode istražuju i u transplantacijskoj medicini, gdje bi mogle pomoći da presađeni organ bude trajno prihvaćen bez potrebe za jakim imunosupresivnim lijekovima.

Kada su 2025. godine čuli da su osvojili Nobelovu nagradu, svi su laureati reagirali s nevjericom – i osmijehom. Mary Brunkow priznala je da je u četiri ujutro, vidjevši švedski broj na telefonu, pomislila da je riječ o neželjenom pozivu i ugasila mobitel. Fred Ramsdell vijest je saznao dok je planinario u Wyomingu, a kad je supruga počela vikati, pomislio je da u blizini ima grizlija. Shimon Sakaguchi, koji je desetljećima radio gotovo sam protiv uvriježenog znanstvenog mišljenja, skromno je rekao: „Bio sam uvjeren da imunološki sustav mora imati svojeg čuvara. Trebalo je vremena, ali priroda je potvrdila da sam bio na tragu istine.“ Njihove priče podsjećaju koliko su znanstvena upornost i vjera u ideju ključne za napredak. Ono što je nekad bila tek marginalna hipoteza, danas je temelj suvremene imunologije.

Od ranih teorija o „imunološkom samonapadu“ do suvremenih terapija temeljenih na Treg stanicama, prošlo je više od stoljeća istraživanja. Rad Brunkow, Ramsdella i Sakaguchija pokazao je da zdrav imunološki sustav mora biti i uravnotežen. Njihova su otkrića promijenila način na koji razumijemo bolesti, ali su također donijela novu nadu milijunima pacijenata. Kako je zapisano u obrazloženju Nobelova odbora: „Njihova otkrića pružila su temeljno razumijevanje kako je imunološki sustav održan pod nadzorom i time su dala najveću moguću dobrobit čovječanstvu.“ Zahvaljujući njima, sada znamo da imunitet, baš poput života samog, treba znati kada napasti i kada stati.