Njegov otac Gian Luigi Bonelli stvorio je crtić o kauboju Texu Willeru, koji je jedan od ključnih protagonista talijanske literature crtanih stripova. Sergio Bonelli pak bio je otac crtanih likova kao što su Zagor i Mister No. Bio je oženjen Beatrice, a njegov sin Davide odgovoran je za marketing obiteljske izdavačke kuće.

Sergio Bonelli je 1957. od svoga oca naslijedio izdavačku kuću koja se tada zvala Edizioni Araldo te je 1961. prvi put nacrtao Zagora, a 1975. stvorio je i lik Mistera Noa, što je bio prvi crtić izdavačke kuće Bonelli koji nije bio s Divljeg zapada.

'Sergio Bonelli oduševljavao nas je dok smo bili djeca, ali oduševljavao je i odrasle svojim crtićima. Ostavlja nam u nasljedstvo likove kao što su Tex Willer i Dylan Dog, o čijim smo događajima sanjali', izjavio je gradonačelnik Milana Giuliano Pisapia.