Krajem travnja na mreži je objavljeno istraživanje australskih znanstvenika Joshue Davisa, Davida Ferreire, Justina Denholma i Stevena Tonga - 'Klinička ispitivanja za prevenciju i liječenje koronavirusne bolesti 2019. (COVID-19): Trenutno stanje'. Riječ je o doista najopsežnijem zborniku u kojem su pobrojani svi meritorni eksperimenti koji vode pronalasku cjepiva ili lijeka za pandemiju novog koronavirusa što je čitav planet zatvorio u kuće.

U tri mjeseca, otkako je COVID-19 izašao iz kineskog Wuhana i proširio se svijetom, registrirano je više od 1100 kliničkih studija, uključujući više od 500 nasumičnih ispitivanja u kontroliranim uvjetima.

Istraživači su se usredotočili na registrirana randomizirana ispitivanja s ciljanom veličinom uzorka od najmanje tisuću sudionika i podijelili ih u četiri kategorije: profilaksu, ambulantno liječenje blagih simptoma, liječenje hospitaliziranih bolesnika s umjerenim Covidom-19 i liječenje kritično oboljelih.

Trenutno se najviše ispituju svojstva terapeutskih agensa kao što su hidroksiklorokin lopinavir/ritonavir i remdesivir.

Promjene bez presedana

Pandemija Covida-19 u naše je živote unijela niz promjena bez presedana. Čudesne promjene zadesile su i način na koji se provode klinička ispitivanja. Umjesto uobičajenih od 12 do 24 mjeseca od kliničkog ispitivanja do prvog upisanog pacijenta, u samo tri mjeseca registrirano je više od 1100 kliničkih studija, od kojih je više od 500 nasumičnih ispitivanja.

U samo nekoliko tjedana od pojave prvih slučajeva u Wuhanu uzročnik patogena identificiran je i sekvencioniran, a odrađeni su i dijagnostički testovi. U manje od dva mjeseca pokrenuto je više kliničkih ispitivanja, osigurano je financiranje istraživanja, stvorene su baze podataka, izrađeni planovi statističke analize i sigurnosni protokoli.

Dakako da su u tome pomogla iskustva iz nedavnih pandemija, od SARS-a i MERS-a do gripe koju izaziva virus H1N1. SARS i MERS uzrokuju koronavirusi usko povezani sa SARS-CoV-2-om, a nekoliko potencijalnih lijekova identificirano je in vitro ispitivanjima na životinjama i ograničenim kliničkim ispitivanjima.

Istraživači su u tom obilju eksperimenata pronašli 31 trenutno registrirano ispitivanje, a koja udovoljavaju našim kriterijima za uključivanje.

Profilaksa

Istraživači su izdvojili 12 ispitivanja u kojima se procjenjuju profilaktička sredstva za COVID-19. Ona se mogu podijeliti na profilaksu prije izlaganja (PrEP, gdje se sredstvo uzima kontinuirano tijekom razdoblja rizika) i nakon izlaganja (PEP, gdje se sredstvo uzima ograničeno vrijeme, što je prije moguće).

Šest registriranih ispitivanja procjenjivalo je PrEP. Četiri ispituju korist protumalarijskog i imunomodulacijskog lijeka hidroksiklorokin / klorokvin (COPCOV, WHIP COVID-19 i CROWN CORONA), a jedan je koristio lijek za HIV, emtricitabin / tenofovir (EPICOS). Australsko istraživanje usredotočilo se pak na cjepivo Bacille Calmette-Guerin.

Pronađeno je i šest velikih ispitivanja PEP-a, uključujući COVID-19 PEP, SHARP COVID-19, HCQ4COV19 i CORIPREV-LR. Hidroksiklorokin je interventno sredstvo u pet tih ispitivanja, dok CORIPREV-LR koristi lopinavir / ritonavir.

Blagi simptomi

Blagi simptomi obično podrazumijevaju kašalj, groznicu, nelagodu i simptome koji zahvaćaju gornji dišni trakt, a bez dispneje ili potrebe za dodatnim kisikom. Otprilike 80 posto pacijenata pokazuje blage simptome pa ih je bilo važno uključiti u klinička ispitivanja. Nekoliko randomiziranih kontroliranih ispitivanja mogu ih klasificirati na temelju ciljane populacije: svih zaraženih i onih s visokim rizikom od pogoršanja bolesti.

Ispitivanja koja istražuju liječenje opće zaražene populacije uključuju ACT COVID19, COVID-19 PEP i pokus kojim se uspoređuje hidroksiklorokin s vitaminom C u Sjedinjenim Državama. Sva tri istražuju djelotvornost hidroksiklorokina / klorokvina, a ACT COVID19 kombinira antimalarijski makrolidni antibiotik azitromicin.

Ona koja ispituju one s visokim rizikom od napredovanja bolesti uključuju COLCORONA, COVERAGE i studiju u Brazilu te se u njima istražuju mogućnosti hidroksiklorokina sa standardom njege.

COLCORONA procjenjuje djelotvornost antimetabolit kolhicina dok COVERAGE koristi višestupanjski dizajn (MAMS) za usporedbu hidroksiklorokina, imantiniba, telmisartana i favipiravira. Ova ispitivanja obuhvaćaju starije od 65 godina, dijabetičare te one s respiratornom i kardiovaskularnom bolešću.

Umjereni simptomi

Umjerena bolest zahtijeva hospitalizaciju, ali ne i naprednu respiratornu podršku ili prijem u jedinicu intenzivne njege. No oko 20 posto hospitaliziranih izloženo je tom riziku.

Identificirana su samo četiri ispitivanja, ograničena isključivo na umjereno oboljele. Istražuju se agensi hidroksiklorokin, lopinavir / ritonavir i remdesivir. Samo je jedno ispitivanje kontrolirano placebom.

Umjereni i teški simptomi

Identificirano je osam ispitivanja bolesnika s umjerenim do teškim simptomima. Najčešće proučavane antivirusne terapije su hidroksiklorokin / klorokin i / ili lopinavir / ritonavir, a remdesivir je ocijenjen u tri studije.

Doza hidroksiklorokina koja se koristi u ispitivanjima značajno je varirala, u rasponu od četiri do šest grama tijekom sedam do 14 dana liječenja. Četiri studije uključivale su i utjecaj kortikosteroida, interferona-beta 1A i blokatora interleukina, poput anakinre i tocilizumaba.

Što rade velike farmaceutske tvrtke

Istraživači zaključuju kako iza 31 velikog randomiziranog ispitivanja stoje istraživači, ali ne i farmaceutske tvrtke, odnosno njihova istraživanja nisu dovoljno opsežna da bi ušla u kasnije faze istraživanja.

Postoji više od 300 registriranih randomiziranih ispitivanja manje veličine uzorka ili u ranijoj fazi istraživanja. Mnogi lijekovi, testirani u tim manjim ispitivanjima, nikad ne dođu do većih studija zbog svoje toksičnosti, nedostatka učinkovitosti ili iz raznih komercijalnih razloga.

Istraživači napominju kako postoji velika vjerojatnost da se nijedna trenutno ispitivana terapija na kraju ne pokaže korisnom ili da će ih biti nekoliko, ali s malim učinkom. Hitno su nam potrebni i drugi lijekovi kako bismo ih testirali u velikim pokusima, kažu oni.

Potrebna je bolja koordinacija

Drugo, većina ispitivanja testira hidroksiklorokin ili klorokin, a svi antivirusni lijekovi 'preusmjeravaju' se iz postojećih odobrenih indikacija. Jedina je iznimka remdesevir, antivirusni lijek širokog spektra djelovanja. Ispitivan je na ostalim koronavirusima (SARS i MERS) i eboli, ali bez dovoljno podataka koji bi omogućili registraciju.

Iako je moguće, ili čak vjerojatno, da se trenutno provode velika ispitivanja koja nehotice nisu uključena u ovaj pregled, autori pretpostavljaju da njihovo izostavljanje vjerojatno neće promijeniti cjelokupan obrazac nalaza. Svjesni su i toga da nekoliko planiranih velikih ispitivanja još nije registrirano, uključujući novija liječenja poput rekonvalescentne plazme, blokatora receptora angiotenzina 2 i nesteroidnih protuupalnih lijekova.

Nažalost, upozoravaju oni, samo je nekoliko opisanih ispitivanja probne protokole učinilo javnim. Potrebna je, kažu, bolja koordinacija na nacionalnoj i međunarodnoj razini kako bi se izbjegla štetna ispitivanja i spriječilo nepotrebno dupliranje.

'Pravilno dizajnirana klinička ispitivanja važnija su nego ikad prije', zaključuju Davis, Ferreira, Denholm i Tong. 'Činjenica da su se mnogi znanstvenici i kliničari odrekli svega kako bi radili na cjepivima, terapijama i kliničkim ispitivanjima za COVID-19 budi nadu da ćemo već za nekoliko mjeseci imati pristup sigurnim i učinkovitim strategijama prevencije i liječenja, za što su nekad trebala i desetljeća.'